脊髓性肌肉萎縮症帶因者檢測的建議

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摘錄自美國醫學遺傳學會針對脊髓性肌肉萎縮症帶因者檢測的建議

(Carrier screening for spinal muscular atrophy. ACMG practice guidelines. November 2008 Vol. 10, No. 11, p840-842.) 

脊髓性肌肉萎縮症是一種嚴重自體隱性遺傳的神經肌肉萎縮症，它是由於脊髓細胞的甲型神經元退化所導致，造成漸發性的近端肌肉無力和麻痺。在隱性遺傳疾病中，脊髓性肌肉萎縮症的發生率僅次於肺泡纖維化，它的發生率為每一萬個活產小孩會有一個患者，而帶因率約為1/40至1/60左右。孩童時期的脊髓性肌肉萎縮症又可根據發病年齡和臨床病程分為三型:第一型的脊髓性肌肉萎縮症特色是出生或頭三個月內就出現嚴重的全身性肌肉無力與肌肉張力低下，通常兩年內就會因為呼吸衰竭而過世。第二型的脊髓性肌肉萎縮症患者可以坐，但通常很難行走或存活超過四歲。第三型的脊髓性肌肉萎縮症較輕微，在嬰兒或少年時期發病，患者可以具有行走的能力。

脊髓性肌肉萎縮症的致病基因是SMN基因，它包含了九個外轉子。有兩個非常相似的SMN基因位在第五號染色體5q13的位址:位於較末端的是SMN1基因，是決定脊髓性肌肉萎縮症的關鍵基因；位於染色體較中心處的是SMN2基因。SMN1基因的第七個外轉子在95%患者身上都會消失，少數的例外則是在有一個SMN1基因的第七個外轉子缺失，合併另一個SMN1發生基因突變。雖然絕大部份的患者都具有兩個SMN1基因第七個外轉子的缺失，但是目前無法由基因型去預測疾病的表現型。這是由於現行的基因診斷技術無法分辨出到底是SMN1基因的缺失，還是SMN1基因只是被SMN2基因取代。目前有許多研究顯示SMN2基因的數目會影響到疾病的嚴重程度，在正常人中，SMN2基因的數目從0到3都有，有約15%的正常人是不具有SMN2基因的。然而，第二型或第三型的較輕微的脊髓性肌肉萎縮症患者通常比第一型的患者具有較多的SMN2基因數，因此有人認為在輕型患者體內額外的SMN2基因是來自於基因轉換，將SMN2基因部分或全部複製到靠近染色體末端的區域。

SMN1和SMN2基因的轉錄產物只相差了五個鹼基，而且不會改變胺基酸的組成，目前已知SMN2基因的產物會被切割以至於會比SMN1基因的產物少掉第七個外顯子的部分，原因就是在這兩個基因第七個外顯子後面的第六個核苷酸在SMN1基因為”C”(細胞嘧啶)而在SMN2基因是”T”(胸腺嘌呤)，雖然這個核苷酸不會造成胺基酸的改變，卻會導致不同的外顯子切割結果，以至於讓SMN2基因的產物都少掉了一小部分。因此，當SMN1基因發生突變時，SMN2基因的產物也無法完整取代SMN1基因的功能，但是SMN2基因的產物仍然可部分彌補SMN1基因產物的不足，所以當SMN2基因數目較多時，臨床上就會看到患者症狀就輕微。

脊髓性肌肉萎縮症的基因診斷是藉由偵測SMN1基因的第七個外顯子有無缺失而得，偵測兩股SMN1基因的缺失目前是很準確的診斷工具，但是要診斷單一股的SMN1基因缺失以判別脊髓性肌肉萎縮症的帶因者則必須要由有經驗的實驗室進行基因劑量分析。正因為脊髓性肌肉萎縮症是一種嚴重的可能會致死的疾病，而且帶因率又高達1/40至1/60，因此對於已經有脊髓性肌肉萎縮症家族史的人而言，帶因者的診斷就變得非常重要。
不過，脊髓性肌肉萎縮症帶因者的檢測還是有兩種限制:第一種是有2%的脊髓性肌肉萎縮症是自發性突變而不是家族遺傳而來，因此父母親雙方都不是帶因者。第二種情況是有某些人的兩個SMN1基因皆位在同一條染色體上，在進行基因劑量分析時，他不會被認為是帶因者，但若他的配偶是帶因者，則他的子代還是有四分之一的機會會是脊髓性肌肉萎縮症的患者。

目前只有具有脊髓性肌肉萎縮症家族史的人會進行帶因者的檢測，然而，有許多其他帶因率相似的遺傳疾病卻被建議要進行大規模的帶因者篩檢，例如猶太人的Tay-Sachs疾病。從1969年起，Tay-Sachs 疾病的帶因者篩檢與產前基因診斷已經大大降低了該病的發生率。

一個遺傳疾病是否該進行篩檢應該符合以下的條件:
(1) 該疾病的臨床表現是相當嚴重的
(2)接受篩檢的族群中此病的帶因率要夠高
(3)該病要有高敏感度與高準確性的檢測方法
(4)要能夠提供產前診斷
(5)要能夠提供適當的遺傳諮詢。
事實上，脊髓性肌肉萎縮症是符合以上的要件，因此帶因者的篩檢是被建議在可以提供患者足夠教育資訊與遺傳諮詢的地方進行。

脊髓性肌肉萎縮症帶因者進行篩檢的目的即是要找出可能會生下脊髓性肌肉萎縮症重症患者的夫婦。孕前的帶因者篩檢可以提供夫妻雙方最足夠的時間去考量關於生育下一代的問題，不過，在進行脊髓性肌肉萎縮症帶因者檢測前務必要提供受檢者完整的資訊與知情同意，並且告知此檢測的限制與可能的偽陰性機率。

目前美國基因醫學委員會針對脊髓性肌肉萎縮症帶因者檢測的建議如下:

1 . 因為脊髓性肌肉萎縮症存在於各樣人種，各種種族的夫婦都應該要被提供脊髓性肌肉萎縮症帶因者的檢測。理想狀況是讓帶因者的檢測在懷孕前或早期懷孕時就可以進行，讓夫妻雙方都是帶因者時可以進行關於生育的選擇。

2. 在進行此帶因者檢測時一定要提供正式的遺傳諮詢，讓受試者充分了解帶因者並不會發病，但是會有機會把異常的基因傳給他的下一代。諮詢的內容應該包含對於疾病的說明以及疾病的各種嚴重程度。關於脊髓性肌肉萎縮症的教育手冊應該要提供給想要生育的所有夫婦，並且也要讓他們了解基因檢測的限制。

3. 所有被檢測出的帶因者都要轉診給後續提供基因諮詢的專業醫師，討論胎兒或下一胎的罹病風險，產前診斷和胚胎著床前基因診斷都應該提供給這類的夫婦。

4. 陰性的基因檢測結果會降低生出脊髓性肌肉萎縮症重症患者的風險，但不是完全不會生出重症患者，因為檢測的敏感度並不是百分之一百，偵測度約只有九成左右。此外，讓受試者了解帶因者的基因檢測並無法提供基因型與表現型的相關性是非常重要的，約有七成的患者屬於第一型的脊髓性肌肉萎縮症，而另外兩種較輕型的脊髓性肌肉萎縮症則約佔三成左右。

5. 正如所有的帶因者檢測一樣，這個檢測一定要是受試者自願參加的，知情同意、保密、歧視、家人的看法、病人自尊和費用等等也務必要好好和受試者討論。